诺奖得主的华人学生他的实验室像是炼丹炉

杨海峰与其博士后导师、2019年的诺奖得主威廉·凯林（William G. Kaelin），图片由杨海峰供给

访谈 | 叶水送、陈晓雪

责编 | 李娟

2019年10月7日，来自哈佛医学院丹纳-法伯癌症研讨所（Dana-Farber Cancer Institute）教授威廉·凯林（William G. Kaelin），牛津大学和弗朗西斯·克里克研讨所（Francis Crick Institute）教授彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及来自约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）教授格雷格·塞门扎（Gregg Semenza），因在细胞对氧气感知和习惯范畴的发现同享了本年的诺贝尔生理学或医学奖。此前，这三位研讨者也已因这项研讨取得了2016年拉斯克奖。

值得一提的是，两位美国学者在这一范畴的开创性奉献同上世纪的一批我国博士后的作业密不可分，如塞门扎试验室的王广良、江秉华，凯林试验室的杨海峰等。三人现在别离在美国大冢制药公司、美国爱和华大学以及美国托马斯·杰佛逊大学任职。

具体来说，王广良博士首先发现HIF-1，江秉华教授首先克隆出HIF-1基因，杨海峰教授则发现肿瘤按捺基因VHL与HIF结合的调控机制。

全球首个缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶按捺剂(HIF-PHI)——罗沙司他的I期、II期以及III期临床试验也是在我国首先完结，并取得国家药品监督管理局（NMPA）批阅上市，成为首个在我国首先获批的First-in-Class的立异药。

10月8日，《知识分子》采访到曾在凯林试验室做博士后研讨的杨海峰和张青，他们都是武汉大学生物系生化专业的本科生。

《知识分子》：听到凯林教授获奖，你的心境怎么？

杨海峰：我觉得十分高兴和欣喜。在预期之中，但也在意料之外。咱们都叫他比尔（Bill）。他前几年前得了拉斯克大奖，因而得诺奖的或许性很大，但拿不拿得到以及什么时候拿都不确认。我自己觉得这是科学的成功，是谋福全人类的一个前进。

《知识分子》：你觉得这个范畴为何被诺奖委员会认可？

杨海峰：这是一项根底科研的发现，但有极深广的生理、病理的衍生影响。人不吃能够活一两月，不喝能够活一星期，不呼吸几分钟就不行了，其重要性可想而知。

《知识分子》：你其时是怎么参加凯林的这项获奖作业？

杨海峰：我是比尔这项作业的首要参加人之一。榜首作者Mircea Ivan 发现了低氧诱导因子（HIF）肽上的脯氨酸羟基化是和肿瘤按捺基因VHL结合有必要的蛋白质润饰，但不清楚HIF和VHL的结合是否受氧气调控。其时同范畴另一试验室的学者在Nature 撰文称氧气缺失不影响这俩个蛋白的结合，同试验室也有两位博士后得到了相同定论。

但我细心考虑了之前的试验进程，发现把细胞从缺氧环境拿出来的最终一两分钟里，细胞触摸到了氧气。所以，我改进了这个操作，把细胞拿出后，在几秒之内敏捷将其变性裂解，再用VHL far-western来检测两个蛋白是否还能结合，公然发现缺氧状况下VHL看不见HIF了。其时比尔拿着X光片成像效果十分高兴，由于这表明晰VHL在缺氧状况下对HIF视若无睹，在有氧时严密结合并导致HIF的降解。假如不是这样的，那么HIF脯氨酸的羟基化，VHL和HIF的结合就不是氧气感知的分子机理，整个现象就沒有严重的生理含义了。

比尔取得盖尔德纳奖（Gairdner）和拉斯克大奖之后，都给我寄信对我的作业表示感谢。在脯氨酸羟基化被发现后，咱们和Memorial Sloan-Kettering的Nikola Pavletich协作，解出了HIF肽和VHL蛋白结合下的结构，更深地了解了脯氨酸羟基化为什么这么重要，还发现肾癌导致的VHL骤变是怎么损坏这一结合。相关效果发在了Science杂志上。

《知识分子》：在你们眼里， 凯林是一个什么样的人？

杨海峰：他是一位坚决的抱负主义者，有着崇高情怀。他的身上有一股剑气，极端尖锐，能在最短的时间内找出你在科研上的缺点，而且毫不留情地指出，让你主意应对改正。他是一位真实的精神上的贵族，有着对真理永不暂停的寻求和酷爱。

《知识分子》：上一年12月，HIF脯氨酰羟化酶按捺剂——罗沙司他，在我国首先获批上市，从根底到使用这一范畴正在谋福人类健康，对此你怎么看待？

杨海峰：罗沙司他是珐博进（Fibrogen）公司的HIF润饰酶按捺剂。在美国还有HIF-2 alpha的按捺剂，正在做肾癌医治的后期临床试验，咱们现已知道（它）也有效果了。更多的使用效果还会源源不断地呈现，由于氧气感触机理操控的生理病理进程十分多。

《知识分子》：现在，你首要专心于哪一范畴的研讨？

杨海峰：我的试验室仍是专心在肾癌研讨范畴，可是重视的分子是抑癌基因PBRM1 和BAP1，它们的功用和VHL、HIF严密相关。

《知识分子》：当年在凯林试验室的博士后练习，给你的科学生计带来怎样的协助？

杨海峰：在比尔试验室的练习更多是精神上的，是一个价值观的创立进程。比尔试验室和丹纳-法伯癌症研讨所的大环境某种程度上就像一个炼丹炉，有全国际最棒的科研环境，你也需求做出能改动国际的发现。那是一个不见硝烟的战场，你的敌人是各种坚强的癌症。假如从中能够熬出来，你或许就能取得一双火眼金睛。不过科学的路途充溢荆棘，巨大的发现是要做出献身的。

《知识分子》：你觉得这个范畴取得诺奖认可后，对其他学者包含你是否会带来影响？

杨海峰：比尔取得诺奖之后，关于整个范畴来说是个必定，愈加点着咱们的热心，坚决持续前行的信仰。在科研基金支撑上，它（取得诺奖的认可）也或许会有协助。

《知识分子》：近年来，不少的诺奖得主的作业是他们当年的华人学生完结的，对此你怎么看待？

杨海峰：华人学生学者对诺奖的奉献表现了我国人以及华人对全国际科学前进的奉献。我国人和华人有职责和责任做出更多奉献，包含直接得奖。当然得奖仅仅一种必定，要害的是要做出效果，谋福全人类。

《知识分子》：近年来，我国的根底科学给你留下哪些形象？你觉得怎么做出原始立异的科研作业？

杨海峰：近年来，我国根底科学发展敏捷，出了许多效果，可喜可贺。但重要的是，科学文化还需求改动、进步，需培育学生对寻求真理的朴实热心。只要到达这一点了，才干够坚持长时间的、强壮的、源源不绝的寻求原创发现的动力。

原创发现有或许十年才干磨一剑，但它一经发现，就有或许改动国际。怎么发现并维护这样的作业，需求长时间不懈的尽力。

严钦(耶鲁大学）、杨海峰(托马斯·杰佛逊大学）、凯林、 魏文毅（哈佛大学）和张青（得克萨斯大学西南医学中心），他们均为美国大学的教授。

在采访杨海峰的一起，《知识分子》还联系到同在凯林试验室作业过的张青（文内相片最右），现为美国得克萨斯大学西南医学中心副教授。他对咱们做了如下叙述：

2006年2月-2013年1月之间, 我在凯林试验室从事两个方面的研讨：说明脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase）在乳腺癌中的重要效果；寻觅医治肾癌VHL综合征的药物。

在科研作业中，凯林十分重视咱们能否提出重要的问题、规划正确的试验并谨慎地解读试验效果。他每天都会与试验室成员沟通并乐在其中，喜爱把试验或项目规划写在黑板上。

他对咱们的试验规划与操控要求十分严厉，总是会问“这个试验你重复了几回”、“你的阳性对照和阴性对照别离是什么”这类问题。他不仅是一名出色的科学家，也是十分出色的导师。

凯林的获奖作业是1996-2002之间做的，他说明晰VHL基因缺失对缺氧诱导因子（HIF）以及与其严密相关的氧感测机制的调控效果，发现了介导该氧感测酶促反响的脯氨酰羟化酶。作为肿瘤学家，多年临床经验使他了解到一些肾脏肿瘤会呈现血管密度加大、VHL肿瘤按捺因子缺失的状况。 他和团队发现VHL蛋白会和延伸蛋白B、C（ElonginB and C）以及CUL2蛋白构成复合物（VCB-CUL2 complex），即酶母泛素连接酶同源蛋白，他们便假定VHL蛋白的缺失会使血管内皮生长因子（VEGF）变得安稳，导致血管生成添加。实际上，他很快就发现，即便在常氧状态下，VHL蛋白缺失也会导致VEGF和其他HIF受体的表达上调。

凯林的发现对今日广泛使用于临床的VEGF按捺剂药物有着直接奉献。根据凯林的作业研制的脯氨酰羟化酶按捺剂药物已在一些国家用于医治贫血。此外，HIF2a按捺剂药物也已被成功研制，并在肾癌临床试验中展现了杰出的效果。

咱们意料到他会取得诺贝尔奖，只不过是时间的问题。借此采访时机，我想再次恭喜他取得这一奖项！