我国阿尔茨海默病新药争议别快乐太早也别忙着质疑

11月2日，国家药监局官网发布公告，有条件同意轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市。但药物面对许多争议，例如药理不清晰、试验数据存疑、试验周期过短、制药公司在历史上曾涉嫌夸张宣扬等等。这是历史性的新药，仍是又一次夸张宣扬？全部要等更多临床数据出来才干判别。

全球共有5000万阿尔茨海默病患者，曩昔20多年，各大药企投入数千亿美元研制新药，但百战百胜，已有320余个进入临床研讨的药物宣告失利。

针对阿尔茨海默病，现在只要5款药物可用，但作用均不显着，我国新药九期一 获批前，全球现已17年没有新药上市了。

但九期一 面对许多争议，例如药理不清晰、试验数据存疑、试验周期过短、制药公司在历史上曾涉嫌夸张宣扬等等。

这是历史性的新药，仍是又一次夸张宣扬？全部要等更多临床数据出来才干判别。

11月2日，国家药监局官网发布公告，有条件同意轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市。

这是上海绿谷制药有限公司、我国海洋大学、我国科学院上海药物研讨所联合研制的新药，代号：GV-971，商品名九期一 。

阿尔茨海默病（AD），是老年发呆的一种，全球约有5000万患者，社会发呆相关本钱达1万亿美元。我国大约有1000万患者。

人类对阿尔茨海默病的新药，有着极端激烈的临床需求。至今全球药企现已投入上千亿美元进行研制，但能够说百战百胜、屡败屡战。

到现在为止，只要5款推迟病况的药物获批上市，并且作用都不显着。从2002年开端，现已17年没有新药上市。

所以，九期一的获批，称得上是历史性的音讯。

可是，九期一也带来了巨大的争议。

例如，推出这款药的绿谷制药，曩昔许多年把保健品当作“抗癌神药”出售，而被中央电视台、南方周末等媒体曝光。九期一的药理与此前的AD药物天壤之别，临床试验数据也被以为存在不少问题。

AD新药研制百战百胜，曩昔17年无药获批

阿尔茨海默病的病因至今不明，药物研制也极端困难。就在上个月，美国生物科技公司百健宣告，半年多前刚宣告失利的阿尔茨海默病新药原来是有用的，将在2020年头向FDA提出上市请求。这现已是山穷水尽的历史性音讯，一宣告就让百健公司的股价上涨超越30%。

依据《2018年国际阿尔茨海默病陈述》（World Alzheimer Report 2018）计算，2018年全球约有5000万AD患者，社会发呆相关本钱达1万亿美元。据估计，到2050年估计全球AD患者将添加至1.52亿人。

现在，经过美国FDA同意运用的药物只要5种，且均为症状改进类药物，仅可轻度改进患者的认知功用。

自从2002年的美金刚获批后，全球AD新药已有长达17年处于空白期。而在5种获批药物背面，另一个需求重视的数字是：在曩昔的20多年中，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研制，已有320余个进入临床研讨的药物宣告失利。这些AD药物研制失利的原因首要是没有作用和呈现不良反响。

来历：微信大众号“同适意”。

而依据医药商场研讨组织evaluate Pharma的数据计算，到2019年9月，本年度全球在阿尔茨海默病的研制投入达390亿美元。

长时刻以来阿尔茨海默病药品研制的窘境，是这次九期一的打破取得如此高重视度的重要原因。

九期一作用机理：靶向脑-肠轴机制

依据11月3日上海市政府举办的新闻发布会宣布的信息，九期一 是由我国科学院上海药物研讨所耿美玉研讨员领导研讨团队，坚持22年，在我国海洋大学、我国科学院上海药物研讨所与上海绿谷制药有限公司接续尽力研制成功的原创新药。该药品的药理机制是靶向脑-肠轴。

要了解靶向脑肠轴机制，需求了解肠道菌群与大脑中枢神经之间的相关。近年来的研讨标明，作为机体的重要组成部分，肠道菌群的作用不只限于胃肠道，还对脑功用和行为起到了严重的影响。肠道菌群参加调控脑发育、应激反响、焦虑、郁闷、认知功用等中枢神经系统活动。在AD研讨范畴，一个逐渐被证明的“卫生学假说”是，AD或许始发于肠道，并与肠道菌群的失衡密切相关。

耿美玉团队研讨发现，肠道菌群的改动会引起苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的堆集，然后导致神经炎症的发作，终究发生认知功用妨碍。

临床试验数据：可改进患者认知功用妨碍

共有1199例受试者参加了九期一 的1、2、3期临床试验研讨。

依据现在所发布的数据，为期36周的3期临床研讨成果标明，九期一 可显着改进轻、中度阿尔茨海默病患者认知功用妨碍，与安慰剂组（对照组，安慰剂外观相似真药，但不含活性成分）比较，首要作用目标认知功用改进显着，认知功用量表（ADAS-Cog）评分改进2.54分（p

上海绿谷制药有限公司董事长吕松涛介绍，九期一即将于11月7日投产，并于12月29日前将把药物铺到全国的途径。上海浦东张江现已供给40亩地用于产业化建造，新工厂今年内开工，假如建造三年能够完结的话，这个工厂能够满意每年200万患者用药量的出产、出售。

有条件同意：上市后进一步提交试验数据

在药监局的药品上市批阅阐明中，有一个特别的限定词——“有条件同意”，药监局要求药品上市后“请求人继续进行药理机制方面的研讨和长时刻安全性有用性研讨，完善寡糖的剖析办法，准时提交有关试验数据”。

而能够完结“有条件同意”的方针根底是药品上市答应持有人准则(简称“MAH”)，指的是具有药品技能的药品研制组织、科研人员、药品出产企业等主体，经过提出药品上市答应请求并取得药品上市答应批件，并对药品质量在其整个生命周期内承当首要职责的准则。

早在2016年6月，国务院印发《药品上市答应持有人准则试点计划》。这一准则改革加快了我国新药的研制速度，让新药有时机先完结再完美。

质疑是天然的

尽管是历史性的音讯，但九期一存在许多争议。

质疑点之一便是该药是由一个从前涉嫌虚伪宣扬的制药公司联合开发的。绿谷制药之前的一个大卖的产品是中华灵芝宝（后更名双灵固本散），这是一个保健品，却以“抗癌神药”宣扬。

2002年和2008年，南方周末和中央电视台《每周质量陈述》别离以《“中华灵芝宝”还要骗多久？》和《揭秘“绿谷”圈套》为题报导该产品，称其虚伪宣扬。

还有人质疑，九期一的信号作用通路和作用机理并不清晰，比方这个药物能够调控肠道的哪个细菌，调控通道是什么，作用位点是什么，都没有说清楚。

浙江大学教授、科学作家王立铭以为，对这个药的质疑是天然的。但他一起以为，天然，不代表便是对的。

王立铭在他的微博上说，“人类历史上咱们吃理当如此的亏也吃的满足多了，……比方屠呦呦搞出来的青蒿素，放在时代背景下其实也能够让人疑窦丛生。你一个博士学位都没有的试验员，从一千多年前医本充溢巫术的医书里得到创意，然后就找到了一个抗疟神药？可是真的便是真的，青蒿素经受了一切苛刻的临床查验，今日现已是谋福国际的神药。可是更有意思的问题在于，即使你具有今日一切后验的常识，穿越回1960年代，你就能拍胸脯说青蒿素便是神药吗？不能啊”。

临床试验存在许多疑点

在知乎和微博，许多人对药物临床试验也提出了质疑。

首要，药物临床试验所用的点评量表因过于单一，被许多人以为说服力不强。FDA曾主张药厂开发AD药物时尽量多用会集认知量表确保丈量的精度。ADAS指的是阿尔茨海默症评定量表，cog是指认知部分的分量表。

九期一药物临床试验中所用的是ADAS-cog12这个分量表，是一个满分为70分的试卷。依据成果，服药9个月后，轻中度测验分比不用药只改进了2.54分，重度比不用药改进了4.55分，也便是说，轻中度和重度患者比较不用药患者，都改进了10%。尽管看起来10%是个不错的改动，但用了十多年的美金刚，也是10%的改动，由此来看，九期一的改动崎岖并不算大。

此外，该试验选用的首要是片面点评系统，上述的认知量表便是归于片面的点评系统，而恰恰没有令人信服的可量化的客观目标。

有质疑者以为，单用片面的点评系统会影响数据的准确性。“这是一个认知测验，做过标题的同学都知道，假如测验内容附近，必定测验成果要一次比一次好。”

这种片面目标，有一个专有名词叫患者报告结局，归于卫生经济学与成果研讨中的成果研讨。一般经过患者自填或许访谈的方式，在这个过程中，难以避免试验人员的片面性。临床试验中或许会存在的问题或状况是，试验人员有意或无意引导患者得出自己想要的答案，数据就有误差。

“从现在的成果上来看，面试官诱导答复的或许性不能扫除，由于第24-36周的改动太大，没有合理的解说”。

别的，对照组患者（吃安慰剂）的选取让人困惑，该试验对照组患者选取的是轻中度AD患者。有不少人疑问，试验中，对照组患者的病况体现很古怪，前期呈现先忽然改进然后又忽然下降到一开端的状况。一般来说，没有吃药的轻中度AD患者的ADAS-cog评分不会呈现快速的崎岖，而是水平安稳或逐渐恶化。

昨夜，一位国内闻名生物科学家在朋友圈别离晒出了九期一三期临床试验和多奈哌齐的三期临床试验截图。多奈哌齐于1996年被美国FDA同意上市，针对轻中度AD患者有作用。

可是比照两个试验的对照组患者，在都没服用医治药物的状况，患者的病况改动天壤之别，多奈哌齐对照组患者在前六周病况有所改进后，之后一向呈下降趋势，恶化。“两个图都有安慰剂，但成果不同，或许由于患者不同，或安慰剂成分不同”。

36周的试验还不行，需求更长时刻验证

假如不想试验数据准确性被他人诟病，最好的做法是，片面与客观点评系统都要运用。

有生物计算学家质疑，该试验只看了回忆妨碍、失语、失认视空间技能危害、履行功用妨碍以及品格和行为的改动，而这些都是发呆症患者简直共有的问题，AD症是发呆症其间一种。

怎么样能够分辩这些目标是只针对AD患者的呢？AD患者的客观点评目标能够经过查血、查脑脊液仍是脑磁共振或许其他印象学手法得到。

病理上的改动便是客观点评目标之一。该试验恰恰没有显现出AD患者在服药后神经元数量的改动，AD患者相较于普通人，神经元会少许多，服药后神经元数量是否上升应作为判别AD患者是否好转、药是否起效的重要因素之一。

2018年，美国FDA发布了有关阿尔茨海默症的监管攻略，提出关于前期阿尔茨海默症患者，能够经过生物标志物的改进作为作用的依据。

但在这个研讨中，许多人质疑，没有看到经典的生物标志物检测数据。经典的生物标志物是指脑脊液Abeta/tau的生物符号物。现在全球商场上大部分AD药物试验都会一起丈量Abeta/tau这样的生物符号物。

该试验仅用PET调查葡萄糖提取一个非必须结尾目标，脑脊液相关Abeta/tau等蛋白都没有列入结尾目标。

与此一起，该药物临床试验宣布数据并不多，与这个药相关的药理、毒理等临床数据都没有宣布。

愈加值得注意的是，九期一的药物临床试验时刻明显还不行长，只要36周，未来还有待时刻查验。

从以往研制厂商的失利阅历来看，AD一向是新药研制的重灾区，该范畴研制失利率高达99.6%。曩昔几年，包含礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏在内的制药巨子出资达数十亿美元的多个单抗药物均在III期临床惨遭失利。

礼来公司的solanezumab做了3个三期，终究失利，40周的时分还有改进的作用，但到80周时发现无效。再说现在的症状操控药物美金刚，试验数据显现，36周依然对AD患者有改进作用，但12个月今后，就开端无效。

从这个视点看，必定程度上能够了解药监局发布的信息，“国家药监局要求请求人上市后继续进行药理机制方面的研讨和长时刻安全性有用性研讨，完善寡糖的剖析办法，准时提交有关时刻数据”。

王立铭在微博上说，“更多的剖析还需求等上市后的临床数据出来。是第二个青蒿素，仍是第二个韩春雨（曾宣布论文发布基因修改技能，被称为‘诺奖级’试验成果，后被质疑试验无法重复，韩春雨团队自动撤回论文），拭目而待。我期望是前者”。

吴靖|撰稿

吴晔婷|撰稿

王吉陆|责编