医疗器械临床试验方案设计浅析（一二三）

原标题：医疗器械临床试验方案设计浅析（一、二、三）

在任何试验研究中，试验因素作用的对象或试验因素的承受者称之为受试对象。医疗器械临床试验中的受试者对象是根据试验器械预期使用的目标人群，确定研究的总体。

在临床试验中，通常会对参加临床试验的受试者对象有质量和数量上的要求。受试者的数量要求需要在临床试验方案样本量估计时考虑，而受试者的质量则需制定出纳入和排除受试对象的标准，以减少或消除重要非实验因素对试验结果的干扰和影响。

入选标准和排除标准是医疗器械临床试验方案制定中一个关键的点，是关乎受试者是否能够入组的决定性因素，合理的入选和排除标准是保证临床试验科学、顺利开展的前提。

制定受试者的入选标准和排除标准时，通常需要综合考虑以下三个因素：

（1）受试者对总体人群的代表性；

（2）临床试验的伦理学要求及受试者安全性；

（3）受试者的同质性。

（1） 受试者对总体人群的代表性

应考虑适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。

临床试验中选择的受试对象通常与产品的适应症存在很大的联系，比如某种低频治疗仪用于缓解关节炎的疼痛，那么临床试验选择的受试对象，就是关节炎发作疼痛的患者；再比如用于对人体进行血压测量的血压计，其受试对象就是有必要进行血压测量的人。

同时也需要仔细考虑到疾病分型、疾病程度和阶段，如产品用于II型糖尿病治疗，那临床试验入选的受试者就应该是II型糖尿病患者；又如产品用于III期压疮的治疗或者用于不同的病程阶段，那么入选人群也需要考虑对应的分期及疾病阶段。同样地，制定入选排除标准时还需考虑产品具体的使用部位、以及产品适用的年龄范围等因素。

代表性人群通常应该包括男性、女性、少数民族和各年龄参加者，使其与试验疾病的人群分布比例保持一致。这样研究的发现可以使具有所研究疾病风险的所有人受益。因此，研究包含人群的代表性不仅是重要的，而且有时也是强制性的。

（2） 临床试验的伦理学要求及受试者安全性

制定入选排除标准应尽可能考虑对伦理学的要求以及临床试验对受试者的安全性。

临床试验在选择受试对象时，需预先考虑对受试者的受益和风险，毕竟作为一个未上市的新产品开展临床试验，对于受试对象而言，存在一定的风险，而受试对象承担了风险，如果又没有获得受益，这不符合相关的伦理要求。入选的受试对象应该能够在试验中得到一定的益处，且试验若对其有害则不能作为试验对象。

临床试验方案设计时应当尽可能的避免选取未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况的患者等作为受试者。对于弱势群体，如无必要，临床试验时应尽可能的避免选取，如确需选取时，应当遵守伦理委员会提出的有关附加要求，在临床试验中针对其健康状况进行专门设计，并应当有益于其健康。且一般来说，临床研究必须先研究弱势程度小的人群，再涉及弱势程度较大的人群。

制定入选标准和排除标准时，对于弱势群体的选择需要慎重考虑，其选择也需具备一定的合理性。比如涉及妇女的研究，如果研究的潜在风险足以要求排除孕妇参加，就必须明确排除可能妊娠妇女参加研究，或确保育龄期妇女在研究期间及其后一段时间不受孕，或者对她们进行单独的研究。又比如既用于儿童又用于成人的产品的临床试验，儿童的参与是必要的。

此外，制定入选和排除标准时，也需考虑临床试验对受试者的安全性。因此制定排除标准时，通常会考虑排除临床试验过程可能会对受试者带来较大风险的人群，比如不适合使用研究器械的人群，或者不适合进行试验相关手术的人群等。

（3） 受试者的同质性

临床试验制定排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。

临床试验设计时，患有可能影响试验结果的疾病者不能作为试验对象；或者这些疾病本身并不影响试验的结果，但治疗这些疾病所服用的一些药物可能会影响试验的效果，这样的患者通常不能作为试验对象。因为如果这样的患者进入了试验，那么试验中就增加了不可控因素，使得试验结果的可信度大幅度的降低。比如需要开展一个对人体精神状态诊断的研究，那么有抽烟酗酒习惯的人群就应当考虑排除，因为他们的这些行为，实际上会影响人的精神状态，从而影响试验结果。

此外，制定入选标准和排除标准时还需要仔细考虑受试对象的依从性、对试验因素是否敏感等因素。有学者对数十个临床试验方案的入选标准和排除标准整理发现，大多数试验方案将诊断、年龄、自愿签署知情同意书列入纳入标准，作为能够参与筛选的基本条件，将其他特殊情况基本都置于排除标准中。

综合如上考量，制定入选标准时一般可优先考虑如下几个因素：同意参加；研究对象的代表性（诊断、年龄、性别）等。同时入选标准根据研究目的和真实的情况制定，不能太高或太低，需考虑临床试验的科学性以及可操作性。

制定排除标准时，通常可优先考虑如下几个因素：某些特殊人群；合并严重疾病者；依从性差者；合并可能影响试验结果的疾病患者；研究器械禁忌人群等。

受试者入选、排除标准是医疗器械临床试验方案中极为重要的部分，直接影响研究者选择正真适合的受试者，影响试验的科学性和严谨性。因此在制定入选和排除标准时，既要考虑上述的因素，也要根据产品的详细情况灵活设计，通过科学合理地设计，选择正真适合的受试对象。

医疗器械临床试验，是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。开展一项临床试验，要求我们按照试验用医疗器械的类别、风险、预期用途等组织制定科学、合理的临床试验方案。一个科学、详尽、清晰的试验方案是保证临床试验取得成功并保证其科学性、可靠性、准确性的重要依据。

国家药品监督管理局发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》中要求临床试验方案应包含临床试验背景、试验目的、试验设计、评价指标、统计学考虑等内容。此外，国家药品监督管理局发布的临床试验方案格式范本也包含了临床试验方案的结构框架，但临床试验方案的设计并不是简单的格式填充，一个科学合理的方案需结合产品的详细情况来综合考虑。下面为大家介绍一下临床试验设计中关于PICO（Patient、Intervention、Comparison、Outcome）要素的考虑。

（1） 受试对象（Patient）

方案设计时需要仔细考虑受试对象的选择，也就是入选排除标准设计的合理性。临床试验的目的是在目标人群的样本中收集有关医疗器械安全性和有效性的证据，然后用统计分析将试验结论推广到真实世界中与试验人群具有相同特征的全部人群。因此，必须选择有代表性的样本进行临床试验．才可能正真的保证得到科学、有效的结论。入选标准应该根据产品的预期用途以及临床需求来确定，排除标准则需根据产品的特点进行设计。总而言之，受试对象作为临床试验的主体，应该具有样本代表性。对于入选标准和排除标准的制定，在之前的文章中也有所介绍，这里就不再赘述。

（2） 干预措施（Intervention）

医疗器械临床试验中的干预措施是为了对某种器械的效果进行检验和评价，通常研究对象是以受试者个体为单位进行试验，将研究对象分组进行某种或某些效应指标的观察和比较，比如将研究对象分为试验组和对照组，试验组采用试验器械治疗，对照组采用对照器械治疗，以评价两组的治疗效果。干预的分配和应用都必须严格按照方案来进行，除了使用器械的不同，试验组和对照组的操作规程应尽可能一样。

临床试验设计时需要仔细考虑设计的干预措施是否合理，以及是否有可行性。比如对于某种疾病患者，试验组采用试验器械治疗，对照组如果采用安慰剂设计，对对照组的干预措施可能是有违伦理的。此外，还需要仔细考虑干预措施是不是满足临床常规诊疗习惯，以及多中心临床试验时各中心干预措施的标准统一化。

（3） 对照（Comparison）

设定对照的目的在于屏蔽干扰因素，以观察干预因素带来的治疗效应。对照包括阳性对照和安慰对照（如假处理对照、假手术对照等）。

对于治疗类产品，原则上尽量采用平行对照的方法，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同种类型的产品。如因合理理由不能采用已上市同种类型的产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。例如氢氧气雾化机用于辅助治疗慢性阻塞性肺炎，那么对照产品可选用也上市的临床效果较好的同种类型的产品作为对照；治疗良性前列腺增生的设备在没有同种类型的产品上市的情形下，可采用良性前列腺增生症的标准治疗方法（经尿道前列腺电汽化术）作为对照。使用安慰剂、空白对照及效果较差的干预措施时，必须证明其必要性。例如在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时就需要综合考虑伦理学因素。

对于诊断类产品，常采用诊断金标准方法（在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法）或已上市同种类型的产品作为对照。

医疗器械临床试验，由于产品的特殊性，有时并不适合设置对照组，这时可优先考虑设置自身前后对照、自身同体对照、或者单组目标值设计等。

（4） 终点指标（Outcome）

一般来说终点指标包括主要终点、次要终点和安全性指标，次要终点和安全性指标可以包含多个指标，而主要终点一般只设置一个，应该是相关研究领域已有的、公认的准则和标准，并且能高效且可信地反映临床上相关的、且重要的临床疗效，且具有临床意义。

评价指标可以反映器械作用于受试对象而产生的各种效应，主要根据试验目的和器械的预期效应来设定。在临床试验方案中需要明确规定各评价指标的定义、观察时间点、指标类型、测定方法、计算公式（如适用）、判定标准（适用于定性指标和等级指标）等，并明确规定主要评价指标和次要评价指标。

主要评价指标是与试验目的有本质联系的、能确切反映器械疗效或安全性的指标。主要评价指标应尽量选择客观性强、可量化、重复性高的指标，应是专业领域普遍认可的指标，通常来源于已发布的相关标准或技术指南、公开发表的权威论著或专家共识等。正常的情况下，主要评价指标仅为一个，用于评价产品的疗效或安全性。特殊情况下也会设置两个及以上主要疗效指标，这样的一种情况在样本量估算时，需考虑假设检验的多重性问题，并控制总I类错误率。

临床试验的样本量也是基于主要评价指标的相应假设进行估算，因此选择合理的主要评价指标对临床试验样本量的确定和试验结论的得出起着决定性的作用。

次要评价指标是为试验主要目的提供支持的附加指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在试验方案中也需要说明和定义。

有时因客观条件的限制，较难等待临床研究中的所有受试者都出现临床客观结局，此时也会选择与临床硬终点事件有关的生物标记物等作为替代终点（即软终点），但此时需注意替代终点与临床结局的相关性，以及是否能反映干预措施对临床结局的真实效应。

一般来说，对于治疗类器械，常选择相关疗效指标作为评价指标；对于诊断器械，临床试验评价指标通常包括定性检测的诊断准确性（灵敏度、特异性、预期值、似然比、ROC曲线下面积等）或检测一致性（阳性/阴性一致性、总一致性、KAPA值等），以及定量检测回归分析的斜率、截距和相关系数等。

由于临床试验的复杂性和不可逆性，因此前期在方案设计阶段需谨慎斟酌，注意PICO要素的细节考量、以及随机化、盲法等方法学的规范应用、统计分析计划的科学设计以及样本量的正确计算等。方案设计需听取临床专家、统计学家、流行病学家、数据管理专家、法规专家等多方意见，确保方案的科学性、准确性、可行性、符合伦理与法规、利于执行和管理，从而保证试验的顺利、高效地开展，某些特定的程度上能够避免偏倚的产生以及时间或人力物力成本上的浪费。

医疗器械临床试验方案设计时，用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。分析集的设定在临床试验方案设计中也是重要的一环，临床试验方案需要根据不同的研究目的，在统计分析计划中明确描述数据集的定义，同时明确对违背方案、脱落/缺失数据的处理方法。

在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：（1）使偏倚减到最小；（2）控制I类错误的增加。正常的情况下，临床试验常用的分析数据集包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全性数据集（Safety Set，SS）。

(一) 数据集的设定

1. 全分析集

意向性分析（Intention To Treat，简称ITT）原则是指主要分析应包括所有随机化的受试者，这种保持初始的随机化的做法对于防止偏倚是有益的，并且为统计学检验提供了可靠的基础。理论上需要对所有随机化受试者的研究结局进行完整的随访，但是在实际操作时往往很难做到，因此常采用全分析集（FAS）来描述尽可能的完整且尽可能的接近于包括所有随机化的受试者的分析集。

全分析集（full analysis set，FAS）是指根据意向性分析（ITT分析）的基本原则，主要分析包括所有经随机化分组的受试者。该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除某些病例后得出，其目的在于保持原始随机化数据集的完整性，防止偏性，并为统计检验提供合理的基础。全分析集通常应包括所有入组且使用过一次器械/接受过一次治疗的受试者，只有在非常有限的情形下才可剔除受试者，包括违反了重要的入组标准、入组后无任何观察数据的情形。

根据FAS的定义，只要使用过一次器械/接受过一次治疗的受试者均应纳入，这其中必然包括一部分脱落病例和中间访视失访的病例，缺失数据不可避免，对于主要疗效指标发生缺失时的估计，一般按照统计分析计划中事先规定的缺失值填补办法来进行处理，例如脱落病例的疗效缺失数据，可采用LOCF (last observation carried forward)法填补，即将缺失数据前面最近一次的观测值向后结转进行填补，对缺失数据进行结转还存在很多方法，如基线观察值结转（baseline Observation Carried Forward, BOCF）等。

1. 2. 符合方案集

符合方案集（PPS）是全分析集的子集，包括已接受方案中规定的治疗、可获得主要评价指标的观察数据、对试验方案没有重大违背的受试者。一般应遵循以下几个标准：①符合试验方案规定的入选标准；②完成全部计划访视且完成 CRF 规定的填写内容；③试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗；④依从性良好。除特殊说明外，PPS的缺失数据一般不作结转。符合方案也只是一个理论上的原则，严格按照方案设计的受试者只占少数，多数受试者都会有各种微小的方案违反，一般认为轻度违背方案可纳入PPS，但放宽的度要严控，并应有合理的专业解释。

1. 3. 安全性数据集

安全性数据集（SS）通常应包括所有入组且使用过一次器械/接受过一次治疗并进行过安全性评价的受试者。入组后的受试者如果没有接受任何治疗或使用过器械，是不作安全性分析的，因而不进入SS。对于安全性数据集，安全性缺失值不得结转。

(二) 数据集在统计分析中的应用

在确证性试验中，对器械进行有效性评价时，宜同时采用全分析集和符合方案集进行统计分析，当二者结论一致时，可以增强试验结果的可信度；当二者结论不一致时，应对差异进行充分的讨论和解释。如果符合方案集中排除的受试者比例过大，或者因排除受试者导致试验结论的根本性变化，将影响临床试验的可信度。

使用全分析集分析法所得到的效果评价是保守的估计，但更能反映在临床实践中的真实情况；应用符合方案集则可以显示试验器械按照规定的方案使用的效果，但可能高估以后临床实践中的效果。因此一般来说，在优效性试验中，应采用全分析集作为主要分析集；在等效性或非劣效性试验中，则更倾向于参考符合方案集的结果。

以角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验为例，其设计为前瞻性、随机对照、非劣效性设计，统计分析时将观察到的结果与对照产品做比较。对其疗效/效果评价时应对所有入选的受试者（FAS分析集）和最终完成试验的受试者（PPS分析集）分别进行统计分析，以评价结果的一致性；安全性评价时，应对所有入选的受试者做多元化的分析（SS分析集）。

统计分析人群划分是统计分析的基础，也是影响试验假设是否成立的关键环节。客观的划分统计分析人群能够在某些特定的程度上控制统计结果的偏性，更科学地展现试验结果。因此确定统计分析数据集的设定，明确统计分析人群的划分以及数据集在统计分析中的应用，对于临床试验方案设计也特别的重要。

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