2020研制管线陈述这些范畴值得重视

▎药明康德编译收拾（来历：pharmexec.com）

2020年现已来了！在新十年的起点，咱们对生物医药立异的年代有什么样的期许？日前，Pharmaceutical Executive公司发布了2020年研制管线陈述（Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report）。这现已是这家公司发布的第16个年度研制管线陈述。这一陈述对包含细胞和基因疗法、CRISPR基因修改、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等多个研制范畴的研制管线进行了盘点。今日，药明康德内容团队将为您介绍这一陈述的精彩内容。

新一代细胞和基因疗法

依据数据剖析渠道公司Signals Analytics供给的数据，现在有逾越3300个细胞和基因疗法（cell and gene therapy，CGT）处于2期临床到4期临床开发阶段，显现出这一范畴的研制活动反常活泼。CGT可以用于医治包含癌症、血友病、亨廷顿舞蹈症、镰状细胞贫血症，肌萎缩性侧索硬化（ALS）等多种疾病。

上一年，不光诺华公司（Novartis）医治脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma取得美国FDA同意，bluebird bio公司开发的医治β地中海贫血症的Zynteglo也取得了欧盟的同意。而且，英国国家卫生医疗质量规范署（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）引荐基因疗法Luxturna作为医治因为RPE65基因突变导致的遗传性视网膜营养不良患者。这代表着监管组织以及付费组织对这一立异医治方式的必定。

因为CAR-T疗法的蓬勃开展，现在细胞和基因疗法范畴最抢手的靶点是CD19，有逾越300个临床实验查验靶向CD19的细胞和基因疗法。CAR-T疗法的新式抢手靶点B细胞抗原老练蛋白（BCMA）也位列前十。

▲基因和细胞疗法临床实验最多的靶点（图片来自：参考材料[1]，药明康德内容团队修改）

除了咱们熟知的CAR-T疗法和CRISPR技能以外（下面会进一步介绍），这一范畴的研讨工作还包含开发依据诱导多能干细胞（iPSC）的立异疗法。例如，Fate Therapeutics公司在上一年的ASH年会上初次发布了运用iPSC分解生成“即用型”T细胞和天然杀伤细胞的临床实验成果。上一年8月，拜耳（Bayer）公司宣告收买BlueRock Therapeutics公司。该公司的技能特长是依据京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授的创造而树立的iPSC技能渠道。‘

拜耳对BlueRock的收买仅仅上一年大型药企经过收买生物技能公司，扩大基因疗法和细胞疗法研制特长的一个比如。上一年罗氏完成了对基因疗法明星公司Spark Therapeutics公司的收买，在年末又以高达11.5亿美元的前期付款收成Sarepta公司医治杜氏肌营养不良症（DMD）的在研基因疗法。

▲2019年基因和细胞疗法范畴的部分收买/买卖（数据来历：揭露材料，药明康德内容团队制图）

陈述标明，潜在“治好性”疗法的呈现显现了在再生性医药方面的研讨成果。

CRISPR取得业界重视

CRISPR技能让研制人员可以更简易有效地对基因组进行修改，给基因组修改研讨带来了革命性的改动。尽管CRISPR技能依然处于前期开发阶段，可是对业界对这一技能的爱好日积月累。依据Signals Analytics公司的数据，CRISPR研讨在曩昔5年中现已取得20亿美元研讨基金的支撑。更多医药公司开端发布与CRISPR技能相关的研讨论文和专利。

▲医药公司发布的CRISPR科学论文（上图），CRISPR论文数目（下图）（图片来自：参考材料[1]）

上一年，CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司联合开发的CTX001初次发布临床实验成果。CTX001是一款运用CRISPR-Cas9体系进行体外基因修改的自体造血干细胞疗法。一名输血依靠性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严峻镰状细胞贫血症（SCD）患者在承受CTX001医治后，均到达中止依靠输血的效果。美国首个运用CRISPR技能修改的T细胞疗法也表现出杰出的安全性，这一疗法的临床实验成果在ASH年会上发布。

闻名学者张锋博士创立的Editas Medicine公司也在上一年7月宣告开端国际首例体内CRISPR基因修改临床实验，医治Leber先天性黑朦10患者。这些临床实验仍在进行中，它们的成果将协助研制人员进一步了解依据CRISPR技能的基因修改疗法的安全性和效果。

除了被用于开发立异基因修改疗法以外，CRISPR技能也被用于开发活络和简易的分子确诊技能。张锋博士上一年3月创立了名为Sherlock Biosciences的分子确诊技能公司。其核心技能渠道为依据CRISPR技能的SHERLOCK确诊技能渠道和依据组成生物学的分子确诊渠道INSPECTR。而另一位CRISPR技能前驱Jennifer Doudna博士则在2018年联合创立了依据CRISPR技能的分子确诊公司Mammoth Biosciences。在上一年3月，它从加州大学伯克利分校取得Cas14的独家研制答应，让该公司的确诊技能可以对双链DNA，单链DNA以及RNA进行查找。

2019年“生物技能猛公司”（Fierce Biotech’s 2019 Fierce 15）之一Locus Biosciences则为CRISPR技能拓荒了新的运用范畴。该公司将编码Cas3核酸酶的转基因表达在噬菌体中，Cas3与一般的Cas9核酸酶的不同之处在于Cas9只在指定位点切开DNA双链，而Cas3可以将指定DNA序列彻底切碎。Locus公司旨在运用Cas3这一特性发生对耐药性细菌具有特异性杀伤效果的噬菌体。该公司与杨森（Janssen）公司在上一年年头到达数额高达8.18亿美元的研制协议。其领先在研疗法已确认进入临床开发阶段，在尿道感染患者中靶向大肠杆菌。

CRISPR范畴的开端临床开展标明这项打破性技能正在取得更多的业界重视，可是它能否为患者带来裨益依然需要在临床实验中得到验证。

医治心脏疾病的新战场

依据美国疾病操控与防备中心（CDC）的计算，心血管疾病（CVD）依然是导致男性和女人逝世的首要原因。高血压、高胆固醇和吸烟是导致CVD的要害危险因子。尽管现已有多款获批疗法医治高血压、高胆固醇，以及起到导致CVD疾病的要素，可是研讨人员依然在不断拓荒医治CVD的“新战场”。依据Signals Analytics公司的计算，高血压、充血性心力衰竭、和动脉粥样硬化是临床前研讨最多的适应症。

在CVD靶点中，PCSK9和SLC5A2（又叫SGLT2）是研制开展最快的靶点。多款PCSK9抑制剂现已获批上市，而诺华公司靶向PCSK9的RNAi疗法inclisiran也有望在本年递送上市请求。

▲PCSK9和SGLT2是心血管疾病范畴开展最快的研讨靶点（图片来自：参考材料[1])

除了SGLT2抑制剂以外，诺和诺德（Novo Nordisk）的GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）与规范疗法联用，可以将患者首要心血管不良事情危险下降21%（口服剂型）或26%（打针剂型）。诺和诺德现已向FDA递送监管请求，有望在本年年头获批扩展适应症。

血液中血管加压素（vasopressin）水平过高与充血性心力衰竭的开展相关。拜耳公司开发的BAY 1753011是一款血管加压素受体1和2（VR1和VR2）的拮抗剂，旨在经过阻断血管加压素信号通路，缓解心力衰竭的开展。现在，它在2期临床实验中承受查验。

上一年8月，Idorsia公司发布了该公司的口服两层内皮素（endothelin）受体拮抗剂aprocitentan医治高血压患者的2期临床实验成果。Aprocitentan与安慰剂比较，明显下降患者的血压。现在，Idorsia公司现已打开3期临床实验，医治血压不受操控的高血压患者。

CAR-T疗法的继续改造

关于第一款嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARs）研讨在近三十年前第一次在科学期刊上宣告。可是，直到近几年，研讨人员才可以将这一科学打破转化为给患者带来好处的立异疗法。依据Signals Analytics的计算，与CAR-T相关的科学论文、专利和临床实验数目在曩昔几年里继续高速增加，涨幅快于整个生态体系。

▲CAR-T范畴（左）和整个生态体系（右）的科学论文、专利和临床实验数目增加速度（图片来自：参考材料[1]）

在2017年头次取得FDA同意之后，本年CAR-T范畴有望迎来3款新的获批疗法，分别为靶向CD19，百时美施贵宝（BMS）的liso-cel，吉祥德科学的KTE-X19；和BMS与bluebird bio公司联合开发，靶向BCMA的ide-cel。

本身免疫性疾病：CAR-T疗法的新运用

一般，CAR-T疗法的规划是让T细胞可以靶向进犯肿瘤细胞。跟着CAR-T技能的开展，新式生物技能公司开端规划新一代CAR-T疗法，医治本身免疫性疾病。例如，依据宾夕法尼亚大学研讨的Cabaletta Bio公司名为CAAR的技能渠道，经过将引发本身免疫反响的自体抗原表达在CAR的细胞外域，让这种CAR-T疗法可以特异性靶向表达自体抗原受体的B细胞，然后到达彻底并耐久消除导致本身免疫性疾病的B细胞，一起维护其它B细胞集体的效果。

▲CAAR技能渠道与CAR-T技能的差异（图片来自：Cabaletta Bio公司官网）

现在该公司有多款医治本身免疫性疾病的CAR-T疗法处于临床前阶段，估计本年将开端首个临床实验。

而Quell Therapeutics公司医治本身免疫性疾病的战略是为具有免疫抑制功用的调理性T细胞（Treg）装上CAR。让它们可以在特定环境中起到免疫抑制的效果。这家公司上一年3月建立，并取得4000万美元融资，是2019年“生物技能猛公司”之一。该公司开发的CAR-Treg疗法可以用于医治器官移植排挤、本身免疫性疾病和炎症性疾病。

Sangamo公司也有一款CAR-Treg疗法行将进入临床开发阶段，这款名为TX200的立异疗法将用于医治实体器官移植带来的免疫排挤反响。

陈述指出，在CAR-T疗法范畴，传统的CAR-T规划技能现已逐步老练，研讨工作的焦点转向进步这一疗法的效能和下降毒副效果，然后扩展CAR-T疗法医治癌症的规模，而且逾越癌症，医治其它疾病。

阿尔茨海默病：绝望与希望

阿尔茨海默病是最为常见的痴呆症类型，尽管对医治这一疾病的新药开发活动在曩昔十几年里十分活泼，可是这些投入产出具有希望的临床成果却少得不幸。依据Signals Analytics公司的剖析，阿尔茨海默病与其它中枢神经体系疾病比较，在临床前研制方面处于最为活泼的位置。可是，在837项临床实验中，取得活泼成果的临床实验只占已完毕实验的9%。

▲阿尔茨海默症的临床前研讨最为活泼，可是临床开发成果一般（图片来自：参考材料[1]）

不过上一年年末，两则新闻让人们从头燃起对阿尔茨海默病疗法的希望。在上一年10月，渤健和卫材决议本年向FDA递送靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体aducanumab的生物制品答应请求（BLA）。随后我国药监局在上一年11月有条件同意绿谷制药的九期一（甘露特纳胶囊）上市，这款新药现已在我国各大药房上市。

这两则新闻尽管都引起了许多争议，可是它们也为绝望一再的阿尔茨海默病范畴打了一剂“强心针”。β淀粉样蛋白一度是最为抢手的阿尔茨海默病靶点，可是多项3期临床实验的失利让人对“淀粉样蛋白假说”的合理性发生了置疑。Aducanumab的奇特回转显现，将大脑中的淀粉样蛋白水平大幅度、耐久地下降或许与推迟大脑认知才能的阑珊相关。这在某种程度上预示着，怎么安全有效地最大极限铲除大脑中的淀粉样蛋白堆积或许是医治阿尔茨海默病的要害之一。例如，罗氏正在进行的临床实验将运用其“大脑络绎技能”，进步淀粉样蛋白抗体gantenerumab穿越血脑屏障，进入大脑的水平和在大脑中的散布，然后更有效地铲除大脑中的淀粉样蛋白堆积。

而在靶向淀粉样蛋白以外，其它机制也有或许医治阿尔茨海默病。现在在研制管线中，有多款在研疗法的靶点不是淀粉样蛋白。其间，vTv Therapeutics公司的azeliragon是一款靶向高档糖化终产物受体（RAGE）的小分子。RAGE可以与多种糖化终产物结合，与糖尿病并发症相关。2型糖尿病和阿尔茨海默病之间的相关性现已得到多项研讨的验证。vTv公司本年将发动2/3期临床实验，运用azeliragon医治患有糖尿病的轻度阿尔茨海默病患者。

渤健在宣告将递送aducanumab的BLA之后，又与Ionis Pharmaceuticals公司到达协作，取得靶向tau蛋白的反义寡核苷酸疗法（ASO）IONIS-MAPTRX的研制权益。现在这一靶向tau蛋白的ASO疗法处于1期临床实验阶段。

结语

该陈述标明，尽管开发立异疗法，为患者带来价值和好处历来不是一条坦道，可是很多生命科学公司不懈地尽力研讨正在结出硕果，有望带来革命性，乃至治好性疗法。咱们等待这一天的提前到来。

题图来历：pixabay

参考材料:

[1] Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report. Retrieved December 31, 2019, from http:///pharm-exec-s-2020-pipeline-report

[2] Cardiovascular Benefits of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.2702.

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