研讨结尾的获益对医治挑选的影响OS和PFS谁更重要

#研究终点的获益对治疗选择的影响

OS 和 PFS 谁更重要#

今天，我们邀请了 4 位大咖 PK 打辩论，碰撞观点正面刚。一起来感受这场肿瘤领域的「神仙打架」吧～

规则

本场辩论分为立论陈词、双方开杠、专家点评三个环节：

1、立论陈词：正反双方分别阐述己方论点和论据

2、双方开杠：正反双方就对方的论点进行自由提问和驳斥

3、专家点评：主持人就双方观点及表现进行现场点评

立论陈词

真金不怕火炼

接下来，将开启专家立论环节，集中思维跟上语速。

双方开杠

不服就来 battle

两位专家的观点，你更支持谁呢？别着急下决定，接下来进入姜战胜博士vs倪建佼博士的开杠环节，你的选择可能会因此而发生改变。我们大家一起往下看吧！

ROUND 1

PFS 或 OS 的阳性研究结果，是否足以改变临床实践？

倪建佼医师

我方认为在临床实验中 PFS 更重要。

因队列交叉 PFS 延长但 OS 没有延长的临床研究，通过统计学校正 (如删失法、RPSFT 法等)，或真实世界数据对比可以重新证明药物的生存获益。

比如最经典的案例，一代 EGFR-TKI 对比化疗，由于后线的 crossover 导致没有 OS 差异，但是利用 SEER 等数据库对比发现，新药出现后患者的 5 年生存率有明显提高。

PFS 获益又能大大的提升患者的生活品质，是国内外药物获批的依据，可以改变临床实践。

除了生存以外，还要关注患者的生活品质。靶向或者免疫治疗药物，很多时候能够提高患者的生活品质，减少副作用、延缓症状恶化等，即使没有 OS 的获益，也可以改变临床实践。

OS 延长的临床研究不一定 100% 会改变临床实践。

Necitumumab 在晚期肺鳞癌的临床试验中，OS 延长了约 1.6 个月[1]，但 2019 年指南已把它剔除了，因为专家委员会认为这个药虽有统计学意义，但延长的 OS 有限，且因为费用和毒副反应导致临床使用少，因此没有临床意义。

姜战胜医师

我方观点认为 OS 延长才会真正改变临床实践。即使看到 PFS 的延长，我们仍期待 OS 结果，因为其会是指导临床选择的重要依据。

举个例子：ESMO 汇报的 FLAURA 研究，OS 是 38.6 个月，对比一代 TKI 的 OS 是 31 个月[2]，大家看到研究结果的时候并不像 PFS 从 11-12 月延长到 18.9 个月[3]的兴奋，因为 OS 的获益并不明显。然而，奥希替尼真正改变临床实践了吗？一代和二代 TKI，现在依然也在临床指南当中被推荐，奥希替尼只是可选项之一，这就证明即使看到 PFS 获益，该药在临床选择上仍然没有替代原来的标准治疗方案。

倪建佼医师

PFS 延长的结果足以改变临床实践。

当一款新药已经证明其相对标准治疗延长了 PFS，尽管 OS 数据尚未公布，其大概率已经可以改变临床实践，作为一种供患者选择的治疗方案。因为几乎所有 PFS 显著延长的临床试验，OS 不会显著缩短。而对于多数晚期实体瘤，目前依然是不可治愈的，既然一款新药已经明显延长了 PFS，其实已不必再等 OS 数据。此外，近年来生物医药行业加快速度进行发展，新药新技术层出不穷，临床实践也需要与时俱进。国内外的药监部门不断推出优先审评、加速上市、突破性疗法认定等新政，也正是基于这样的考虑。

姜战胜医师

新药的 PFS 阳性结果丰富了临床实践，但不至于完全改变临床实践。

FDA 评审新药时，PFS 有时会作为审批新药的证据之一。但在 PFS 获益时，FDA 可能只会有条件的批审。而最终 OS 结果的获益，才是 FDA 最终评审新药能够成功上市的关键，所以我方再次重申 OS 的重要性。

ROUND 2

PFS 判断的主观差异是否影响研究结局

倪建佼医师

张新伟主任提到 PFS 的评估有主观性，这点我不完全认同。PFS 评估的主观性差异可通过独立评审委员会、风险比（HR）的设置而规避。

三期临床研究中对照组和实验组的随访时间间隔是固定的，且现在引入了独立委员会的评审，进展时间并不是随访时间，导致的 PFS 观察差异，是可以被控制、平衡掉。

另外一方面，分析 PFS 的时候，除了具体数值外， HR 可以提示两条曲线之间的整体差异。

CASPIAN 研究[5]中， Durvalumab，PD-L1 抗体加上化疗对比单纯化疗用于一线晚期小细胞肺癌的两组的 PFS（5.1 个月 vs 5.4 个月）。免疫加化疗组单纯看中位 PFS 反而更短，但因为后面免疫治疗参与这组提升的很迅猛，所以最后整体的 HR 的 95% 区间没有跨过[1]。

姜战胜医师

虽说倪主任提到了独立评审委员会，但 PFS 在结果判断上有主观性。

ALEX 研究独立评审委员会跟研究者评审的 PFS 两者相差了将近 10 个月（34.8 个月 vs 25.7 个月）[6]，说明 PFS 做主要研究终点时，在评审过程中，会受到人为因素的影响，而不如 OS 客观。如 PFS 的随访时间从 2 个周期变成了 3 个周期，或者说从 4 周变成 8 周，PFS 就有可能人为的延长，导致一些偏移。

倪建佼医师

姜主任提到的 ALEX 研究，可结合 HR 数据，将 PFS 评估时间间隔等人为主观因素平衡掉。

虽说独立评审委员会和研究所评审的 ALEX 研究数据，在中位 PFS 的数据上相差很多，但是两者评审的 HR 差异非常小。解读 PFS 数据的时候，不能单纯的去看两个中位数字，更重要的是看到 HR（即风险降低了多少）。长时间随访的曲线对比，两组之间的随访间隔一样，人为主观的因素会被平衡掉，通过计算后的 HR 就不会相差太多。

ROUND 3

免疫治疗？新药频出？该如何抉择

姜战胜医师

我方观点认为免疫治疗假性进展、拖尾效应的特性决定了 OS 评价更加可靠。

免疫治疗有特定的概念——假性进展，导致 PFS 可能误判。很多临床实验在设计的具体方案时，首先考虑到，虽然按照 RECIST 标准，患者已经判断为 PD 了，但如果患者整体状况好转，还是建议继续用药。免疫治疗的疗效评价标准，有 iUPD 和 iCPD，只有经过第 2 次判断为真正进展以后，才能判断这个药物的失败，这也是恰恰说明了就是 PFS 对于免疫治疗的疗效判断有一定局限性。

倪主任刚才也提到了免疫治疗相关试验，比如 CASPIAN 研究。但我要特别提到，指南推荐 Nivolumab 二线治疗，但是实际上它在二线跟多西他赛做对照的时候，PFS 的获益非常有限，但为什么医生和指南都强力推荐，是因为看到了它对 5 年生存率的改善，因为它对总生存的改善导致了对真正的临床实践的改变。

倪建佼医师

部分研究 PFS 的阴性结果不妨碍 PFS 阳性结果改变临床决策，OS 随访时间过长，在新药频出的时代，会使大量患者丧失用药机会。

如果一款新药 PFS 没有获益，那么有可能这款新药的确还不够好或者需要等待 OS 数据来证明它的疗效。但是，这样的一种情况不是我们今天辩论的核心。今天辩论的情景假设是，PFS 已经给出阳性结果了，我觉得不一定要等到 OS 给出了阳性结果才改变临床实践。因为事实上绝大多数的新药都是 PFS 结果揭晓的时候，就改变临床实践，具体表现为：获得适应症、进入治疗指南、临床大规模使用。

另外一方面 OS 的随访非常长。如果所有新药的上市、临床推广都要等 OS 数据，那么很多患者就失去了潜在的临床获益的机会。况且，抗癌新药在最近的 5-10 年里进展非常迅速。原来的新药会受到后一个新药的干扰，有时候很难得出 OS 延长的结果，如果每一款新药的临床推广都要等待 OS 结果出炉，其实不利于患者总体的获益。

专家点评

对双方观点进行总结

研究终点的获益对治疗选择的影响，PFS 和 OS 谁更重要，四位大咖各抒己见，但又走向统一。在过去，我们唯 OS 延长而论成败，但是在今天，慢慢的变多的专家产生了疑问。

一方面，在靶向治疗时代，虽然 TKI 的很多临床研究都没有达到 OS 的延长，PFS 的延长已经改变了整体用药选择。而在免疫治疗时代，因为免疫治疗的特殊拖尾效应，后续的 OS 延长更加突出，OS 结果被冠以更多的期待。

另一方面，我们更多时候是从统计学角度剖析临床研究，甚至过度解读一些细节数据。同时，我们对临床研究结果的理解又高度影响着治疗选择的边界，在临床实践中，还受更多现实条件的影响，对安全性的管理，患者的生活品质，药物的可及性和价格……

因此，OS 或 PFS 获益对治疗选择的影响，会因药物特点的差异，临床的实践结果而发生明显的变化，伴随着更多药物和治疗方案的上市，未来很长时间里还将不断发生改变。

那么，看完精彩 PK

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参考文献

1． Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):763-74.

2． Ramalingam. First-line Osimertinib vs SoC for EGFR-Mutated Advanced NSCLC (FLAURA): Final OS analysis. ESMO 2019. Abstr LBA5_PR.

3． Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(2):113-125

4． Nakamura A et al. Phase III study comparing gefitinib monotherapy (G) to combination therapy with gefitinib,carboplatin,and pemetrexed(GCP) for untreated patients(pts)with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations (NEJ009). ASCO 2018 Abstract 9005.

5． Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Overall survival with durvalumab plus etoposide-platinum in first-line extensive-stage SCLC: results from the CASPIAN study. WCLC 2019 Abstract PL02.11.

6． Liang F. Unstable Estimation of Investigator-Assessed Median Progression-Free Survival in the Updated Report of ALEX Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(9): e195-e196.

责任编辑 | smier

图片来自 | 丁香园