从曩昔到现在免疫治疗胃来可期

导语

胃癌是我国的第二大癌症，具有发病率高、发现晚、逝世率高的特色。因为胃癌前期症状不特异，加之前期筛查认识相对缺少，现在我国胃癌的早诊率缺乏 10%，大都患者初诊时已为发展期或晚期。针对晚期胃癌的医治，传统化疗已遇瓶颈，靶向药物的挑选也非常有限，无法满意临床的医治需求。免疫医治在肿瘤医治范畴的打破值得重视，胃癌骤变负荷较高，患者极大或许从免疫医治中获益，从而为其带来改写生命的新机遇。

专家介绍

王琳 教授

我国人民解放军第八一医院

主任医师、硕士生导师

南京中医药大学和安徽医科大学兼职教授

我国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

CSCO 大肠癌专业委员会委员

江苏省医学会第二届肿瘤化疗与生物医治分会胃肠肿瘤学组副组长

江苏省医学会第三届肿瘤化学与生物医治分会委员

江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

堕入瓶颈

晚期胃癌医治需求远未被满意

据 CA 杂志《2018 年全球癌症统计数据》陈述，全球胃癌预期年新发病例约 100 万例，逝世病例 78 万例。北美区域的胃癌发病率为 8.4/10 万人，东亚区域胃癌的发病率可高达 45.3/10 万人[1]，其间我国胃癌的发病率约占全球每年新发病例数的 40%[2]。东亚是胃癌发作的 「重灾区」，我国胃癌发病率高且预后欠安。

关于晚期胃癌的医治，传统化疗计划现在已达到瓶颈，总生计期难以超越 1 年。现在获批的靶向药物包括抗 HER2 医治和抗血管生成医治，但曲妥珠单抗仅适用于 HER2 阳性患者，而二线医治药物雷莫芦单抗国内未上市，国内获批的药物阿帕替尼现在用于后线医治。我国尚有很多患者的医治需求远未被满意，晚期胃癌办理堕入了医治手法有限的窘境。

打破困局

胃癌后线医治已有打破

值得重视的是，近年来免疫医治在肿瘤医治范畴捷报频传。免疫检查点按捺剂多点开花，触及多个瘤种的习惯症相继取得同意。

现在免疫医治已为黑色素瘤、非小细胞肺癌患者带来了长时刻生计，让我们正真看到肿瘤慢病化的期望。一起，在胃癌范畴，已有研讨显现胃癌骤变负荷较高[3]，高免疫原性提示胃癌运用免疫医治具有合理性，这一医治办法或许为晚期胃癌患者带来新的期望。

现在，肿瘤免疫医治在晚期胃癌三线及以上的后线医治中现已取得了初步成效。

因为饮食上的习气等原因，中西方胃癌在发病特征、生物学行为等方面均存在差异：亚洲以感染相关性胃癌，特别是幽门螺杆菌感染性胃癌为多见。针对欧美或亚洲人群，已有多项研讨讨论了免疫医治在晚期胃癌后线医治中的价值。

●ATTRACTION 2 研讨是现在样本量最大的一项、比照纳武利尤单抗及安慰剂用于晚期胃癌后线医治的随机、双盲、多中心 III 期研讨，入组的患者均为亚洲人群，其间 80% 的入组患者为三线及以上医治。该研讨效果开始宣布在《Lancet》杂志上，并于第二年在 ESMO 会议上更新了 2 年随访 OS 数据。研讨显现，与安慰剂组比较，纳武利尤单抗医治可明显下降患者的逝世危险[4]，且不管 PD-L1 的表达怎么，患者均可得到 OS 获益。依据 ATTRACTION 2 的研讨效果，日本、韩国、新加坡、我国台湾等区域同意了纳武利尤单抗用于医治化疗后发展的不行切除的晚期或许复发性胃癌。

●I/II 期研讨 CheckMate 032 中，79% 的患者既往承受过二线及以上的医治，研讨效果显现西方高加索人群运用纳武利尤单抗单药医治也表现出较好的效果[5]。

●II 期研讨 KEYNOTE-059 中，有一个行列也讨论了免疫医治用于晚期胃癌/胃食管结合部癌后线医治的效果。该研讨中，帕博利珠单抗也显现出较好的效果。一起，肿瘤及免疫细胞 PD-L1 表达（CPS ≥ 1）阳性患者较阴性患者缓解率更高[6]。依据此研讨，帕博利珠单抗在美国 FDA 获批用于 PD-L1 CPS ≥ 1 胃癌后线医治习惯证。

依据以上依据，2019 年最新版 CSCO 胃癌医治攻略引荐 PD-1 单抗用于复发、转移性胃癌的三线医治，并将 III 级引荐进步为 II 级引荐。

弯曲前行

前哨医治不断探究

免疫医治的效果机制和特色提示更早地运用免疫医治，患者将获益更多。免疫医治在胃癌的三线医治取得了重要打破的基础上，持续向二线及一线医治进发，等待满意更多晚期胃癌临床医治需求。

●KEYNOTE-061 首先比照了帕博利珠单抗和紫杉醇用于晚期胃癌二线医治的效果和安全性。效果显现，在 CPS ≥ 1 的患者中，帕博利珠单抗未较紫杉醇明显改进 OS，PFS 在数值上劣于紫杉醇[7]。过后剖析显现，CPS ≥ 10 的患者中，帕博利珠单抗有改进 OS 的趋势。

化疗可经过诱导免疫原性细胞逝世引起抗原开释，以及经过杀伤免疫按捺细胞改进免疫微环境等机制增强免疫反响。因而，免疫联合化疗是现在最有潜力的联合医治方向之一。在晚期胃癌一线医治范畴，有多项免疫联合化疗的研讨已有效果或正在展开中，如 KEYNOTE-062，ATTRACTION 4 ，CheckMate 649 等。

●KEYNOTE-062 是一项讨论免疫医治单药，或免疫联合化疗比照化疗一线医治晚期胃癌的 III 期研讨，归入 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者。效果显现，在 CPS ≥ 1 的患者中，免疫医治单药非劣效于化疗；在 CPS ≥ 10 的患者中，免疫医治 OS 优于化疗。免疫联合化疗较单纯化疗，患者 PFS/OS 无明显性差异，优效性查验失利[8]。但在 MSI-H 的人群中，依据 2019 ESMO 大会上的效果，不管是免疫医治单药或免疫联合化疗，均较单纯化疗明显改进生计获益。

可见医治人群的挑选或许是研讨成功与否的要害。从 KEYNOTE-062 研讨中汲取经验教训，进行更优的研讨规划和人群挑选，对未来的医治计划或许更有指导意义。

●另一项讨论免疫医治联合化疗的 III 期研讨 CheckMate 649 也在进行中。该研讨中讨论了晚期胃癌患者一线承受纳武利尤单抗联合 XELOX 或 FOLFOX 计划化疗，比照单纯化疗的效果和安全性，该研讨有包括我国患者在内的 2000 多例患者入组。该研讨未对 PD-L1 的表达设定入组标准，且较之前的研讨比较，样本量更大，联合化疗计划不同，研讨结尾设定简略，临床对其效果倍加等待。在此之前，ATTRACTION 4 研讨榜首部分已观察到纳武利尤单抗一线联合 SOX 或 CapeOX 计划可取得较高的客观缓解率和较长的持续缓解时刻。

上下求索

免疫医治攻坚战仍在持续

跟着免疫医治在肿瘤范畴的重视度日渐走高，胃癌范畴的临床研讨也渐渐变得多，但怎么让免疫医治在晚期胃癌医治中发挥更大的效果还有待更多探究。整体来说，现在环绕免疫医治的探究最重要的包括两个方向：

一、寻觅更优的效果猜测分子标志物，挑选优势人群

在生物标志物方面，免疫医治在 MSI-H（微卫星不稳定）泛瘤种中的有效性已被证明，因而 MSI-H/dMMR 胃癌患者为免疫医治的获益人群。此外，病毒感染性是胃癌不同于其他瘤种的又一特征，有研讨发现 EBV 相关性胃癌（EBVaGC）对免疫医治有高度敏感性[9]，NCCN 攻略也提出 EB 病毒状况或许是胃癌精准医治的生物标志物, 但现在没有引荐用于临床医治[10]。PD-L1、TMB 作为胃癌免疫效果猜测标志物，尚无切当依据，研讨定论纷歧，依然存在很大争议。整体来说，现在胃癌免疫医治的标志物，还需要进一步探究。

二、经过免疫联合医治，进步有效率

免疫医治虽已给晚期胃癌的医治带来打破性发展，但单药医治的有效率仍有待进一步进步。怎么经过与不同效果机制药物的联合使用进步医医治效，使更多患者从免疫医治中获益，已成为新的研讨热门。

除了免疫联合化疗以外，PD-1 单抗与抗 HER2 医治、抗血管医治等联合使用也在积极探究中。

抗 HER2 医治激活 HER2 特异性 T 细胞，或许帮忙增强免疫反响。关于 HER2 阳性胃癌，一项抗 PD-1 联合抗 HER2 医治的 II 期研讨效果显现，选用抗 PD-1 联合曲妥珠抗体及化疗，观察到较高的客观缓解率及较长的无发展生计期[11]。依据此研讨效果，研讨者启动了对应的 III 期研讨 KEYNOTE-811，进一步证明免疫医治联合抗 HER2 抗体在晚期胃癌一线医治中的效果及安全性。

阻断 VEGF 通路可改进肿瘤按捺性免疫微环境，与免疫医治有协同效果。雷莫芦单抗是国外胃癌的标准二线医治挑选，NivoRam 研讨探究了在雷莫芦单抗基础上添加抗 PD-1 医治的形式，研讨分 I 期剂量探究和 II 期效果评价两个部分，现在多个方面数据显现纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗安全性可控，没再次出现新的不良事情，效果方面 PD-L1 表达未影响 OS。

此外卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期胃癌后线医治的一项 I/II 期研讨也显现出对 OS 的改进。此外，国产 PD-1 单抗如信迪利单抗联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗等也展开了针对胃癌医治的免疫联合医治临床研讨。

总结

免疫医治在胃癌医治范畴厚积薄发，效果初显。免疫医治已为后线医治注入新的生机，并有极大的潜力用于一线医治。后续研讨虽负重致远，但未来可期，尤其是关于免疫医治与其他医治联合的最佳形式以及分子标志物指导下的精准医治挑选仍有极大的探究空间，也等待能有更多更好的药物或医治计划进入胃癌的临床医治，为患者带来更优的医治体会和更长的生计时刻。

参考文献：

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 68(6): 394-424.

2. 胃癌医治标准（2018 年版）

3. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014. 513(7517): 202-9.

4. Satoh T, Chen LT, Kang YK, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): two-years update data. 2018 ESMO 617PD.

5. Janjigian YY et al. Nivolumab±ipilimumab in pts with advanced (adv)/metastatic chemotherapyrefractory(CTx-R) gastric (G), esophageal (E), or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: CheckMate 032 study. 2017 ASCO Abstract 4014

6. Fuchs C S, Doi T, Jang R W, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial[J]. JAMA oncology, 2018, 4(5): e180013-e180013.

7. Fuchs CS, et al. Pembrolizumab (pembro) vs paclitaxel (PTX) for previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: phase 3 KEYNOTE-061 trial. 2018 ASCO Abstract 4062.

8. Tabernero J. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma:The phase 3 KEYNOTE-062 study. 2019 ASCO LBA4007

9. Kim ST, Cristescu R, Bass AJ et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine 2018. 24,1449–1458.

10. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): gastric cancer. Version 2. 2018 [J].

11. Janjigian YY et al. First-line pembrolizumab (P), trastuzumab (T), capecitabine (C) and oxaliplatin (O) inHER2-positivemetastatic esophagogastric adenocarcinoma.2019 ASCO Abstract 4011

* 纳武利尤单抗现在在我国大陆仅获批非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部鳞癌（SCCHN）相关习惯症。

责任编辑：沈活络

图片来自：站酷海洛

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