新研讨克力芝和阿比朵尔治新冠收效甚微或反而拖慢转阴

新式冠状肺炎（COVID-19）疫情爆发以来，科学家们发起了多项研讨探究现有医治办法的有用性。当地时刻3月23日，医药学预印本渠道medRxiv在线宣布了一项研讨（未经同行审议），指出依据44例患者的随机对照实验的成果，洛匹那韦/利托那韦（克力芝）或阿比朵尔单药医治在轻度中度COVID-19的临床医治中收效甚微。此外，洛匹那韦/利托那韦医治还或许会引起更多患者的不良反响。

该研讨文章的作者悉数来自广州医科大学隶属广州市第八人民医院，通讯作者为广州市第八人民医院感染科的李凌华和张复春、以及该院重症医学科主任邓西龙。据悉，广州市第八人民医院是医治COVID-19患者的定点医院，收治了广州超越80％的确诊COVID-19患者。

该研讨（NCT04252885）被称为ELACOI，是一项单中心随机对照研讨，用于讨论洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）或阿比朵尔（Arbidol）单药用于医治轻度或中度COVID-19患者的效果和安全性。

作者们标明，到现在为止，咱们还不知道LPV/r或阿比朵尔对新冠病毒疾病的实践临床效果。因而，咱们迫切需求一项随机临床实验（RCT），以评价它们的效果或不良后果。

这项研讨本来方案招募125名COVID-19患者，但因为疫情现已得到操控，广州的新增确诊人数很少，药物实验的“招募池”敏捷耗尽，终究该研讨仅归入了44名患者。其间21例随机分配承受LPV/r，16例运用阿比朵尔，7例不运用抗病毒药作为对照组。

从三组的基线特征来看，LPV/r组中SARS-CoV-2核酸检测成果由阳转阴的中位时刻是8.5天，阿比朵尔组是7天，而对照组为4天。

此外，与其他两组比较，承受LPV/r医治的患者中有更多人从轻中度病症开展成了严峻/危重状况。

三组在第7天和第14天的阳转阴转化率没有显着差异，三组之间患者的退烧、咳嗽缓解、胸部CT改进的比率，以及患者临床状况的恶化率均无统计学差异。

此外，LPV/r组中有5名（23.8％）患者在研讨期间发作了不良反响。在阿比朵尔或对照组中没有发作显着的不良事情。

研讨人员一起指出，因为研讨遭到样本量较小的约束，相关定论将来需求进一步验证。

洛匹那韦/利托那韦组合与阿比朵尔单药

新冠肺炎现在依然没有特效药，现在一种抗病毒候选药物是HIV蛋白酶按捺剂，即洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/ ritonavir，LPV/r）组合，产品名为克力芝。

洛匹那韦对SARS（严峻急性呼吸归纳征）冠状病毒首要蛋白酶（3CL蛋白酶）有用果，对新冠病毒有必定的抗病毒活性。洛匹那韦一般与利托那韦合用，然后按捺细胞色素P450，以添加洛匹那韦的半衰期。二者一起与免疫调节剂干扰素β-1b联合，这一组合曾用于医治中东呼吸归纳征（MERS）的临床实验，在曩昔的十年中，LPV/r也被证明对HIV-1具有十分杰出的效果，一起副效果有限。

对临床而言，洛匹那韦/利托那韦的组合具有广泛可及性和规模化的可生产性。但关于其详细效果，近来在《新英格兰医学杂志》的最新论文中，来自中日友爱医院、国家呼吸病临床研讨中心以及武汉金银潭医院的团队报告了这一组合用于医治COVID-19的临床实验成果。惋惜的是，在重症患者中，与惯例医治比较，研讨未能调查到洛匹那韦-利托那韦医治的有用性。

而阿比朵尔（Arbidol）是一种血凝素按捺剂，能够轻松又有用地阻挠流感病毒与宿主细胞融合。一起，它还能够诱导人体发作反抗病毒仿制的内源性干扰素，增强巨噬细胞的吞噬功用，并激活天然杀手免疫细胞。

据报道，阿比朵尔对一切品种的流感病毒（A、B、C）有用，特别是对A型流感病毒（H1N1，H2N2，H3N3）有用，且副效果小。还有研讨显现，在培育细胞中，阿比朵尔对削减SARS病毒在细胞中的繁衍具有某些直接的抗病毒效果。

有必要留意一下的是，此前2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高等级专家组成员李兰娟团队在武汉发布了新冠肺炎医治的最新研讨成果，标明阿比朵尔能有用按捺冠状病毒。

李兰娟标明，依据开端测验，在体外细胞实验中显现，阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有用按捺冠状病毒到达60倍，而且显着按捺病毒对细胞的病变效应。

实验设计与患者信息

研讨人员将一切契合条件的参加者每人分配给一个随机数，该数字将他/她分配到一个医治组中，该随机数由计算机生成。招募的患者被分配（2：2：1）为三组。

从2020年2月1日至2月18日，研讨人员挑选了63例轻中度COVID-19患者，其间44例（均匀年龄49.4岁）被成功归入这项研讨，这中心还包括21名男性和23名女人。

实验设计图示

在A组（LPV/r组）中，21名患者每天被给洛匹那韦（200mg），一起口服利托那韦（50mg）用作加强。

B组（阿比朵尔组）有16名患者，他们承受了阿比朵尔（100mg，口服）单药医治。而C组（对照组）的7名患者未承受抗病毒药物医治。

研讨人员对这三组均进行了长达21天的随访，并收集了患者以下数据：重要的日期，包括发烧、入院、新冠病毒核酸检测从阳性转为阴性等；合并症状况（高血压、糖尿病等）；临床参数（体温、脉息、呼吸频率、血氧饱和度等；新冠病毒核酸检测从阳性转为阴性，在第7、14天的退烧率、咳嗽缓解率、胸部CT改进率等临床改进状况；以及不良反响的发作状况。

样本中的一切患者均无缓慢肺病、缓慢肾脏病、本身免疫性疾病或免疫缺点性疾病。入院时没有患者存在呼吸困难、腹泻、心悸或头痛症状。当一切患者开端抗病毒医治时，他们的ALT、AST、TBIL和肌酐的实验室参数均正常。一起，其他实验室参数包括白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、C反响蛋白水平缓降钙素原水平在三组之间都没有显着差异。

药物医治组新冠转阴时刻更长，LPV/r组患者呈现不良反响

在21天的随访期间，LPV/r组新冠病毒核酸检测阳转阴的均匀时刻为8.5天，阿比朵尔组为7天，而在对照组中为4天，它们之间无统计学差异。

在21天的随访期内，三组中每组咽拭子新冠病毒核酸检测转为阴性所用的时刻

医治7天后，LPV/r组、阿比朵尔组和对照组的咽拭子新冠病毒核酸检测的阴性转化率别离为42.9％（9/21）、62.5％（10/16）和71.4％（5/7），三组之间没有统计学差异。

医治14天后，新冠病毒核酸检测的阴性转化率在三组平别离为76.2％（16/21）、87.5％（14/16）和71.4％（5/7），相同它们之间无统计学差异。

一起有必要留意一下的是，在医治第7天，LPV/r组中的8名（38.1％）患者、阿比朵尔组中的2名（12.5％）和对照组中的1名（14.3％）患者从轻度/中度临床状况恶化为严峻/危重临床状况。

这11名严峻/危重的患者中9人病况严峻，2人危重。2个危重病例来自LPV/r组。

在这些患者中，有2人（18.2％）因为呼吸衰竭而需求机械通气。在第7天和第14天，别离有5（45.5％）和8（72.7％）例完成了新冠病毒核酸检测转阴性。 在承受医治的第7天和第14天，有6例（54.5％）和8例（72.7％）患者的胸部CT成像有所改进。在第21天的随访完毕时，他们中有10名患者出院，只要1例仍在住院。

在实验过程中，LPV/r组中的2名（9.5％）患者、阿比朵尔组中的2名（12.5％）患者和对照组中的1名（14.3％）患者运用了丙种球蛋白。

此外，LPV/r组的6名患者（28.6％）、阿比朵尔组的2名患者（12.5％）和对照组的2名患者（28.6％）每天运用1次糖皮质激素（甲基强的松龙40 mg，共3-5天）。

LPV/r组中有18名（85.7％）患者承受了氧气医治（运用低流量供氧的患者13例，运用高流量氧气供气的5例），而阿比朵尔组中有11名（68.8％，9例运用低流量供氧，2例运用高流量供氧）；对照组中有6名（85.7％，均运用低流量供氧）。

在实验期间，LPV/r组中有5名（23.8％）患者呈现了不良反响，包括腹泻（3 / 21,14.3％）、食欲不振（2/21，9.5％）和ALT（转氨酶）超越正常上限的2.5倍（1/21，4.8％）。在阿比朵尔组或对照组中没有发作显着的不良反响。

有必要留意一下的是，在LPV/r组中，一例严峻的不良反响发作在1名79岁的男性身上，他患有糖尿病、高血压等根底疾病，在医治第3天开端呈现严峻腹泻。该患者病况严峻，医治超越14天后病毒核酸检测仍为阳性，他承受了体外膜氧合（ECMO）医治，但直到研讨调查完毕没有恢复。

应慎重考虑LPV/r医治，需重视临床上副效果

研讨人员以为，虽然在本研讨中这三组的医治结局没有显着差异，但因为样本量小，这或许是一种假阴性成果。跟着将来更多的患者参加实验，将会得出愈加具有确定性的定论。

虽然样本量较小，但这一研讨也标明，LPV/r或阿比朵尔的单一疗法或许无法改进轻中度COVID-19患者的临床效果。

作者们标明，该研讨的成果与最近在武汉进行的对199名重症COVID-19患者进行LPV/r临床实验的成果共同，即没有调查到LPV/r医治关于新冠肺炎患者的特别的好处。另一项在上海进行的针对134名患者的临床回忆性研讨成果也显现，在医治5天后，未发现LPV/r和阿比朵尔对缓解症状或加快病毒铲除有任何效果。

有必要留意一下的是，为什么LPV/r和阿比朵尔无法使这些患者获益？作者们标明，原因尚不清楚。

他们估测，原因之一或许在于，依据体外细胞毒性实验，LPV/r和阿比朵尔或许需求添加剂量才干成功按捺人体内的新冠病毒，可是考虑光临床上运用这些药物的副效果，很难完成剂量添加。

特别要留意的是，承受LPV/r医治的患者有更多的胃肠症状，但未到达清晰的抗病毒效果，这或许会影响患者的恢复。

作者们标明，除成效外，还有必要仔细考虑药物的副效果。

依据药物阐明和医治HIV感染者的经历，短期运用LPV/r的不良反响最重要的包括腹泻、大便反常、腹痛、厌恶、吐逆和衰弱。因为上述副效果或许加剧疾病，因而在权衡危险和好处后，医护人员应慎重考虑LPV/r医治。

虽然有11名患者在医治中由中轻度病况转为严峻/危重，但在第21天的随访完毕时，他们中有10名患者出院，只要1例仍在住院。

作者们标明，这使咱们充满信心，即便咱们没有特定的抗病毒药物，绝大多数处于严峻/危重临床状况的COVID-19患者在承受归纳医治后仍能恢复。

除了样本量较小的问题，作者们还提及，该研讨未招募重症患者或合并症多发的患者，且招募仅在一个中心进行。此外，该研讨并未彻底选用“双盲”的方式，因而有或许影响成果。研讨人员将持续重视这些患者，以评价其长时间预后。