“神药”二甲双胍

　　二甲双胍是一种双胍类的口服降血糖药，1957年在英国被正式应用于临床。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。虽然新型降糖药物不断涌入市场，但二甲双胍作为经典的口服降糖药物，在全球的使用量依然在迅速增加。作为一个老药，与“神药”阿司匹林一样，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。近年来，大量的研究显示，二甲双胍除了具有降糖作用外，还有减肥、抗衰老、抗肿瘤、预防心血管疾病、治疗妇产科疾病等功效，甚至可以对抗雾霾引起的对身体的损害。

　　降血糖

　　1995年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准二甲双胍用于治疗Ⅱ型糖尿病。2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上Ⅱ型糖尿病患儿。二甲双胍降糖的主要机制包括：

　　(1)作用于肝脏，抑制体内糖异生，减少肝糖输出[1];

　　(2)作用于外周组织(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸，提高胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用[2];

　　(3)作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)水平[3]。

　　由于二甲双胍有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据、良好的卫生经济学效益证据，以及心血管并发症预防等方面明确的临床证据，因此已成为全球控制糖尿病的核心药物。国际糖尿病联盟(IDF)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)、美国糖尿病学会(ADA)等主要国际指南均推荐二甲双胍作为Ⅱ型糖尿病的一线和基础治疗药物。

　　调血脂

　　二甲双胍具有血脂调节作用，可以使脂肪的合成与代谢得到改善。有研究证实，二甲双胍可以降低血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)，但对高密度脂蛋白胆固醇(HDL -C)改善不明显[4]。另外，二甲双胍还能减轻肝脏脂肪变性，抑制脂肪在肝脏的蓄积，对非酒精性脂肪肝具有较好的改善效果。

　　抗衰老

　　事实上，二甲双胍在很多动物模型中已经表现出延长生命期的迹象，目前国际上大约有100多个这样的临床试验正在进行中。Valencia 教授等在综述中概括了二甲双胍不依赖血糖调节减缓衰老进程的潜在机制，例如，二甲双胍可以通过抗炎、抗活性氧等防止 DNA 损伤，可以抑制神经酰胺减少老年人肌母细胞数目的作用，改善组织功能。

　　抗肿瘤

　　2005年，邓迪大学Josie M M Evans团队在顶级医学期刊BMJ上发表了一篇关于二甲双胍与糖尿病患者癌症发病率的论文。他们分析了苏格兰地区31万人的数据发现，与使用其他药物治疗的Ⅱ型糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的Ⅱ型糖尿病患者的癌症发病率下降23%[5]。这篇文章开创了二甲双胍抗癌作用研究的先河。

　　一项对13008 例Ⅱ型糖尿病合并肿瘤患者生存率的荟萃分析显示，与不使用二甲双胍的肿瘤患者相比，使用二甲双胍肿瘤患者的生存率明显提高，而癌症相关死亡率明显降低[6]。另有最新研究表明，二甲双胍与化疗药物联合使用可以使糖尿病合并非小细胞肺癌患者的局部复发得到明显改善[7]。

　　尽管目前二甲双胍作为抗肿瘤药物的研究还只是初步阶段，但其展示的抗肿瘤功效让人们满怀期待。基于目前的研究成果，我们有理由相信二甲双胍联合放化疗能够增强肿瘤治疗的临床疗效，从而使患者受益。

　　多囊卵巢综合征

　　对于多囊卵巢综合征患者，二甲双胍能减少胰岛素分泌，减轻体重，改善胰岛素抵抗，诱导排卵，降低雄激素水平，提高雌激素水平，使月经规律，缓解多毛症，还可以用于子宫内膜癌变等多囊卵巢综合征相关并发症的治疗。

　　最近，美国西北大学的Scott Budinger教授在顶级学术期刊Cell metabolism上发表的一篇文章又给大家带来了一个振奋人心的消息[8]。Scott Budinger教授团队在小鼠中证实，二甲双胍能预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险!其作用机制为：二甲双胍阻碍线粒体电子链，抑制了活性氧的产生，使得钙释放激活通道(CARC)无法发挥作用，从而阻断了雾霾中颗粒物诱导的IL-6的释放，进而抑制动脉血栓的形成。

　　当然，要证明二甲双胍能在人类中预防雾霾污染引起的心血管疾病，还需要进行进一步的临床研究进行验证。

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　　2.采用湿法压制

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　　参考文献：

　　[1]Foretz M，Hebrard S，LeclercJ，et al.2010.Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of theLKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state [J]. J Clin Invest .

　　[2]Zhou G，Myers R，LiY，et al.2001. Role of AMP-activated proteinkinase in mechanism of metformin action [J].J Clin Invest.

　　[3]Hur KY ,Lee MS .2015. Gutmicrobiota and metabolic disorders [J]. Diabetes metabJ.

　　[4]Ma J，Liu LY，WuPH，et al. 2014.Comparison of metformin and repaglinidemonotherapy in the treatment of new onset type 2 diabetes mellitus in China [J].J Diabetes Res.

　　[5]EvansJ M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. 2005. Metformin and reduced risk ofcancer in diabetic patients [J]. Bmj.

　　[6]李金平，宁志丰，刘复兴，等. 2016. 老药新用：小分子药物二甲双胍的抗肿瘤研究进展[J].中国生化药物杂志.

[7]Wink KC，Belderbos JS，DielemanEM，et al. 2016. Improved progression freesurvival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell ungcancer(NSCLC) using metformin during concurrent chemoradiotherapy [J].Radiother Oncol.

　　[8]Soberanes,S.,Misharin, A. V., Jairaman, A., Morales-Nebreda, L., McQuattie-Pimentel, et al .2018.Metformin Targets Mitochondrial ElectronTransport to ReduceAir-Pollution-Induced Thrombosis [J]. Cell metabolism.